华中科技大学王锐教授团队在化学生物学领域取得重要进展。研究人员成功构建了一类新型无催化剂、中性条件下可自发进行的正交HAAC反应。该反应体系已被成功应用于Aβ蛋白的靶向降解以及糖基化KDN修饰蛋白的高通量监测，为相关疾病机制研究与药物开发提供了有力的化学工具。该成果以"HAAC Ligation-Enabled Hierarchical Assembly: Deciphering the Synergy of α-Hydroxyl Aldehydes and 2-Aminooxazoles "为题，于2026年3月5日长文（Article）形式在线发表于《Journal of the American Chemical Society》杂志。

生命的起源与复杂疾病靶向疗法的发展，均依赖于分子自组织和选择性化学反应的基本原理。RNA世界假说认为，RNA兼具信息存储与催化功能，可能在生命早期演化中起到关键作用；前生命化学研究已确认α-羟基醛和2-氨基恶唑是核糖核苷酸合成的关键中间体。这些化合物在原始地球条件下通过环境循环驱动聚合，展现出对羰基的选择性反应性。尽管现代生物学主要依赖酶促调控，但这些古老反应所固有的生物相容性与化学选择性，引发了一个引人深思的问题：能否将前生命条件下可行的化学策略，用于当代生物分子工程？

本项研究提出α-羟基醛/2-氨基恶唑（αHA/2AO）偶联反应（简称HAAC），作为一种新型生物正交平台，在选择性（产率>95%）、生物相容性（pH 7.0，37 °C）和时空可控性方面可媲美甚至超越传统标记方法。HAAC的多功能性体现在：(i)多重荧光蛋白标记（以BSA为模型），(ii)调控β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集动力学，以及(iii)化学蛋白质组学解析唾液酸（SA）修饰的唾液酸化糖蛋白——兼具基础蛋白病研究与靶向治疗开发的双重价值。该平台采用模块化设计，利用市售αHA前体与2AO固有的易改造性，可快速构建多功能荧光、生物素等探针。更重要的是，HAAC展现出变革性应用潜力：(1)用于新一代PROTAC分子的精准靶向设计；(2)结合质谱验证，系统绘制乳腺癌唾液酸化修饰图谱，并首次鉴定出ANK3与FBXL22为唾液酸化调控的新效应因子，参与乳腺癌发生。本研究不仅建立了首个针对唾液酸化糖蛋白的化学生物学解析框架，更开创了空间可控生物分子调控的新范式。通过重新利用曾驱动前生命RNA合成的αHA与2AO分子，HAAC巧妙融合古老化学原理与现代医学需求，兼具自主运行、动态可编程性和分子精度，为解析生命机制与开发先进疗法提供强大工具。这项工作不仅推动了生物正交反应、蛋白翻译后糖基化修饰和核酸转录后修饰的发展，也彰显了从进化视角出发解决当代医学难题——如靶向降解与治疗干预的时空调控——的巨大潜力。

近年来，王锐团队疏水性修饰生命分子的生物学功能与疾病的关联，早期检测（Nucleic Acids Research,2024;Organic Letters,2022）和后期干预（Journal of Medicinal Chemistry,2023）方面方向开展了一系列探索研究。

本研究由王锐教授团队与光电国家中心/海南大学骆海明教授团队和复旦大学李志铭教授团队合作完成。yl9193永利集团已毕业研究生陈晓倩、在读研究生周民鑫等为本文共同第一作者；王锐教授和光电中心/海南大学骆海明教授、复旦大学李志铭教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金重点研发计划、生命有机国家重点实验室和江夏实验室经费的资助。

论文原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c22607

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